El nuevo principio del tratamiento del cáncer, se ha ganado el Premio Nobel en 2018
Formando / / December 19, 2019
Después de que el Comité Nobel por dos años consecutivos, se presentaron en el Premio de Fisiología o Medicina por puramente la investigación fundamental, esta vez por fin a la altura de las expectativas y galardonado con el premio la inmunoterapia del cáncer. El premio compartirá inmunólogo estadounidense James Ellison y su homólogo japonés Tasuku Honjo. Selección Comité no sorprendió a nadie - al menos, el nombre de James Ellison últimos años disminuye de forma mantenida en la "lista corta" de los candidatos de acuerdo con los periodistas.
En 2016 la Agencia Analytics Clarivate, que es un pronóstico basado en cita de los estudiosos, incluido a su lista de posibles ganadores. Ellison desarrollo Honjo y dio lugar a la aparición de un nuevo principio de tratamiento de tumores malignos, basado en la capacidad de nuestro propio sistema inmune para reconocer y destruir las células cancerosas.
Los frenos de inmunidad
células inmunes de trabajo, en este caso - los linfocitos T en el borde entre "nedosledit" y "extralimitación". Para mantener el equilibrio y evitar enfermedades autoinmunes cuando las células comienzan a atacar erróneamente las células normales, los linfocitos tienen un "gas" y "freno". Esta proteína receptores en la superficie celular, el de la unión que ciertas moléculas o ligandos activa o inhibe la actividad del sistema inmune para destruir los potenciales "enemigos".
Colectivamente, estos reguladores se denominan puntos de control inmunesO "punto de control". En cada grupo de "puntos de control" (inhibidores de estimulantes e inmunidad) incluye más de una docena de moléculas, pero aquí vamos a ver dos de ellos - CTLA-4 y PD-1. Ambas de estas moléculas son los "frenos" del sistema inmune.
Las células T citotóxicas reciben información acerca de lo que tienen que prestar atención, a partir presentación de antígeno células que los linfocitos "mostrar" fragmentos de proteínas extrañas. Para activar los linfocitos a las células tumorales, célula presentadora de antígeno debe ponerse en contacto no sólo con el receptor de células T, pero con el receptor co-estimuladoras CD-28. En el CD-28 es el "mal hermano gemelo» CTLA-4, que interactúa con el mismo marcador que el CD-28, sino que, por el contrario, la abrumadora respuesta inmune - a saber, la proliferación de células T y la producción de moléculas de señalización que son responsables de la aplicación de la inmunológico respuesta. Si el "botón de apagado» CTLA-4, en el CD-28 no será competitivo y no habrá activación del sistema inmune.
La idea de que CTLA-4 actúa "freno" de la inmunidad, pertenece, incluyendo Ellison. En 1994, los miembros de su laboratorio de la Universidad de California en Berkeley haciendo este receptor en la búsqueda de fármacos contra enfermedades autoinmunes. Sin embargo, Ellison tuvo otra idea: en lugar de fortalecer CTLA-4, propuso para bloquearla utilizando anticuerpos específicos, y por lo tanto activar la inmunidad anti-tumor en ratones El carcinoma. de carga adecuados - anticuerpos administrar inhibieron el crecimiento de tumores en ratones. Además, los ratones curados desarrollaron inmunidad contra este tipo de cáncer - la reintroducción de las células malignas no conduce a la formación de tumores. Artículo publicado con los resultados del experimentoMejora de la inmunidad antitumoral por CTLA-4 Bloqueo en Science en 1996.
tratamiento con anticuerpos contra CTLA-4 inhibe el crecimiento de tumores en ratones. Los cambios en el tamaño del tumor en los animales de control inyectados con irrelevante para el anticuerpo del receptor se indica por círculos blancos. Los grupos experimentales se les administró un anticuerpo terapéutico simultáneamente con células tumorales (círculos negros) o en el séptimo día después de la inyección de las células tumorales (cuadrados blancos).
Estos y otros experimentos similares en CTLA-4 bloqueo provocó interés en la industria, y unos años más tarde enfoque ha sido probado en seres humanos. En 2011, la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos aprobó la primera médica la terapia de medicamentos destinados al melanoma maligno mediante la inhibición inmune "punto de control" - ipilimumabHistoria Aprobación Yervoy (A anticuerpo monoclonal que se une al receptor y dándole a operar). Mientras este es el único fármaco aprobado, para trabajar con CTLA-4.
Para este trabajo, era Ellison otorgado numerosos premios - entre ellos, y el Premio Lasker, el más prestigioso, después de que el Nobel de Medicina, y la Fundación Nacional para el Premio de Investigación del Cáncer, y premios de varias compañías farmacéuticas. Podemos decir que a partir de 2011 Allison anualmente reciben algún premio, por lo que esta serie es sobre Nobel bastante natural.
El segundo "brazo" de la inmunidad - PD-1 - llegó a la clínica más tarde, aunque no se abrió varios años antes. Este mérito pertenece al empleado de la Universidad de Kyoto en Japón Tasuku Honjo. Él y sus colegas identificaronexpresión inducida de PD-1, un nuevo miembro de la superfamilia de genes de inmunoglobulinas, sobre la muerte celular programada PD-1 gen, encontró que la proteína correspondiente pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas, y han demostrado que es de alguna manera ligada a la muerte celular en el modelo de células tumorales.
El hecho de que PD-1 actúa como un regulador negativo de la inmunidad, se establecióEl acoplamiento del Pd-1 Receptor inmunoinhibidoras por A conduce Novel B7 Miembros de la Familia a la regulación negativa de Activación de Linfocitos Sólo en 2000. Además, en este trabajo se encontró un socio (ligando) PD-1 - una proteína que es bien nombrado, PD-L1 (ligando de PD-1). Se ha encontrado que las células cancerosas a menudo producen una gran cantidad de proteína PD-L1 en su superficie. La idea de que el bloqueo de los dos PD-1 y PD-L1 pueden conducir a la activación de la inmunidad antitumoral en ratones se confirmó en la publicaciónpropagación de PD-1 inhibe bloqueo hematógena de células tumorales poco inmunogénicos por el reclutamiento mejorada de las células T efectoras 2005.
Ya en 2006 se puso en marcha el primer ensayo clínico en humanos, nivolumab sin embargo, el primer anti-PD-1 fármaco fue aprobadoOpdivo Historia Aprobación para el tratamiento de cáncer sólo en el año 2014. Al mismo tiempo, se ha aprobado y una segunda droga - pembrolizumabKeytruda Historia Aprobación por la empresa Merck. Entre los tipos de cáncer contra el que el efecto de anti-PD-1 de anticuerpos, - melanoma progresando, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, linfoma de Hodgkin, y otros.
El mecanismo de acción de los inhibidores de PD-1 y PD-L1. células T tiene en su superficie un receptor de células T (TCR) y el receptor PD-1, a través del cual un linfocito interactúa tanto con la célula presentadora de antígeno (APC), y con una célula cancerosa, que tiene una proteína PD-L1. Los anticuerpos que bloquean tanto PD-1 y PD-L1, no dan una célula de cáncer "abajo lento" la respuesta inmune contra él.
¿Qué ha cambiado en el tratamiento del cáncer
Hasta hace poco, la terapia del cáncer se basa en tres principios fundamentales - la cirugía, irradiación del tumor por la radiación y el cáncer quimioterapia, donde el objetivo es un relativamente no específico, con pocas excepciones, la destrucción de las células tumorales que se dividen rápidamente con tóxico sustancias.
Sin embargo, en el principio del siglo XX, los científicos se dieron cuenta de que las células tumorales - la misma inmunidad objetivo, bacterias y parásitos, y se han dado los primeros intentos de tumores a tratar de la activación inmune. Sin embargo, la idea de una inmunidad anti-cáncer en algún momento se negó. Los descubrimientos realizados en los laboratorios de Ellison y Honjo, cambió radicalmente este punto de vista, y la terapia "inhibidores de puntos de control", en particular anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, se encuentra ahora en la vanguardia la medicina.
"En oncología clínica es uno de los eventos más importantes en la historia", - dice el director general adjunto Centro de Investigación Nacional de Hematología Pediátrica, Oncología e Inmunología nombrado Dima Rogachiov Mihail Maschan. "Sólo ahora estamos empezando a cosechar los beneficios que llevaron al desarrollo de este tipo de terapia. Ahora se registró cinco (en realidad seis. - Aprox. Ed.), Este grupo de fármacos, y para desarrollar hay docenas, si no cientos de moléculas que explotan este principio. "
¿Cuál es la diferencia entre estos fármacos a partir de los métodos más tradicionales de tratamiento? Como muestran los primeros resultados de los ensayos clínicos en pacientes con una forma agresiva de melanoma, la terapia de primera aprobado "inhibidor de punto de control" aumentóSeguimiento más largo del mayor número de pacientes con melanoma tratados con ipilimumab muestra algunos sobreviven hasta diez años supervivencia y media veces en comparación con la quimioterapia estándar. Además, la inmunoterapia se asigna a los pacientes en los casos en los que la quimioterapia estándar no ha ayudado o devueltos enfermedad. Por ejemplo, entre los tipos de cáncer para los que el tratamiento está aprobado pembrolizumab - cáncer de pulmón metastásico y recurrente de cabeza y cuello. Muchos pacientes con este tipo de diagnósticos quimioterapia no está ayudando.
"El hecho de que los pacientes con tumores generalizado, especialmente el melanoma, es ahora una combinación de estos inhibidores de puntos de control de supervivencia a largo plazo, es decir, en realidad cura se puede lograr en un 30-40 por ciento los casos. En algunos otros tumores, los resultados también, muy mejorado mucho", - dice Mikhail Maschan. "Este es el comienzo del camino, pero sabemos que muchos tipos de tumores y el cáncer de pulmón - y melanoma, y algunos otros en los que la terapia demostrado eficacia, pero aún más - en la que sólo se estudió, investigó su combinación con las formas convencionales de la terapia. El número de personas que han sobrevivido a decenas de miles de gracias medidos a esta terapia ".
no es una panacea
Por desgracia, a pesar de los resultados prometedores, los inhibidores de la terapia "punto de control" no ayuda a todo el mundo. Por ejemplo, una proteína PD-L1 expresada por las células cancerosas, no todas las personas, debido a la inmunoterapia dirigida contra ella no va a funcionar si no hay proteína. Existe evidencia de que este tipo de tratamiento es la mejor manera de ayudar a los pacientes que tienen por una razón u otra aumentado la probabilidad de mutaciones en el ADN, incluyendo, bajo la influencia de humo de tabaco o la radiación. Por ejemplo, el pembrolizumab ya se ha mencionado recomienda como tumores una terapia no operados o metastásicas en pacientes con deterioro de la reparación del ADN. Este es el primer evento en la terapia del cáncer, cuando se recomienda la drogamedicamento contra el cáncer del tejido independiente consigue la aprobación por la vía rápida del regulador de EE.UU. para el tratamiento de los tumores sólo se basa en la presencia de ciertas mutaciones, independientemente del tipo de tumor.
"Cáncer - cientos, si no miles de diferentes enfermedades, y cada uno de sus propios mecanismos y vías moleculares que durante el trabajo, y nadie va a venir con un medicamento que es eficaz en todos los tipos de cáncer en todo pacientes. Pero estos medicamentos ayuda en diferentes tipos de tumores, ya que no operan en el nivel de los procesos individuales en la célula tumoral, y en el nivel del sistema inmune ", - dice Maschan.
Además, la terapia no es sin efectos secundarios. Primero de todo, es una reacción autoinmune, debido a que los fármacos causan la activación del sistema inmune, "perros desprecian con cadenas", como Michael Maschan. Tratamiento "inhibidores de puntos de control" puede conducir a la inflamación de varios órganos. Además, los fármacos funcionan bien en los adultos, pero no funcionan en los niños. Por último, el tratamiento de la todavía muy, muy caro.
"Esta revolución es tocado principalmente la oncología de adultos, estos estudios en oncología pediátrica no es una revolución hecho, porque los tumores infantiles biológicamente construyen de manera diferente, el sistema inmunológico los ve muy mal, - explica Maschan. - En Rusia, oficialmente aprobado para su uso tres fármacos en este grupo. Pero, por desgracia, el precio de un curso de la terapia es bastante alto, que se mide en decenas de miles de dólares al año. Sin embargo, la compañía biofarmacéutica rusa trabajando para desarrollar versiones locales de estas drogas, y es probable que en un futuro próximo van a aparecer en el mercado a precios más bajos. Creo que esto se puede esperar en un año -. Dos "
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